Skip to content

Mutacja EGFR nadająca pierwotną oporność na gefitynib w niedrobnokomórkowym raku płuc

1 miesiąc ago

755 words

Pacjenci z rakiem płuca, którzy reagują na gefitynib, zgłosili mutacje somatyczne składające się z delecji w eksonie 19 i mutacji L858R w eksonie 21 genu receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Ponadto, druga mutacja (T790M) w ekson 20 jest również związany z nabytą opornością na gefitinib u pacjentów początkowo wrażliwych na gefitynib.2,3 Opisujemy pacjenta z opornym na gefitynib gruczolakorakiem płuc, w którym rozpoznano zarówno T790M, jak i L858R.
55-letnia kobieta, która nigdy nie paliła, miała niewyraźne widzenie i niewyraźną mowę. Rezonans magnetyczny mózgu ujawnił wzmocnioną na obwodzie masę w lewej okolicy ciemieniowo-potylicznej. Tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazała masę w prawym górnym płucu z powiększonymi węzłami chłonnymi w dolnej części szyi i śródpiersiu. Przezskórna biopsja przezklatkowa prowadzona przez ultrasonografię wykazała gruczolakoraka płuca. Gefitinib rozpoczęto od dawki 250 mg na dobę. Pacjentka została poddana radioterapii całego mózgu i stereotaktycznej radiochirurgii w celu kontroli guza mózgu. Miesiąc później wielkość guza płuc pozostała niezmieniona, ale po dziewięciu tygodniach radiografia klatki piersiowej ujawniła postęp choroby. Gefitynib został zatrzymany, a leczenie zmieniono na chemioterapię z gemcytabiną i cisplatyną.
Ryc. 1. Ryc. 1. Chromatogramy sekwencyjne z mutacjami EGFR w próbce nowotworowo-biopsyjnej w diagnostyce gruczolakoraka płuca. W panelu A, sekwencjonowanie eksonu 21 pokazuje zmianę pary zasad (T-to-G (antysensowny, A-to-C) (strzałki), co powoduje substytucję argininy dla leucyny w pozycji 858 (L858R) w guzie, w porównaniu z odpowiednimi limfocytami. W panelu B, sekwencjonowanie eksonu 20 demonstruje zmianę pary zasad (C-to-T (antysensowny, G-do-A) (strzałki), co prowadzi do podstawienia metioniny na treoninę w pozycji 790 (T790M). Stosunek pików zmutowanych do typu dzikiego wynosi w przybliżeniu 1: 1; dlatego sekwencja nukleotydowa jest odczytywana jako N.
Przeszukiwanie mutacji domeny kinazy (egzony 18 do 21) EGFR przez bezpośrednie sekwencjonowanie DNA wyizolowanego z próbki z biopsji płuc i limfocytów krwi zidentyfikowało mutację T-to-G nukleotydu 2573 egzonu 21, powodując L858R. (Figura 1A). Mutację C-to-T zidentyfikowano przy nukleotydzie 2369 egzonu 20, co skutkowało T790M (Figura 1B). Mutacje wykryto zarówno w sensownych, jak i antysensownych sekwencjach dwóch niezależnych reakcji łańcuchowych polimerazy i potwierdzono przez subklonowanie.
Uważa się, że raki płuc niosące mutację LFR8R EGFR reagują na gefitynib.1 Badania komórek wykazujących ekspresję L858R wykazały zwiększoną wrażliwość na gefitynib in vitro.4 Wykazano, że mutacja T790M nadaje oporność na gefitynib po wprowadzeniu do sekwencji dziki mutant EGFR i L858R EGFR in vitro.2,3 Mutacja T790M skutkuje zawadą przestrzenną wiązania gefitynibu z kieszenią wiążącą kinazę ATP. Mutacja T790M może powodować nabytą oporność na gefitynib.2,3. U naszego pacjenta wystąpiły jednocześnie mutacje T790M i L858R EGFR w pierwotnej próbce z biopsją płuc i wykazano pierwotną oporność na gefitynib – odkrycie sugerujące, że mutacja w domenie kinazy T790M może wystąpić podczas naturalna ewolucja raka płuca Zmutowane gefitynibu klony T790M mogą istnieć przed osiągnięciem poziomu poniżej progu wykrywalności5 u niektórych pacjentów z rakiem płuca przy prezentacji, a następnie mogą selektywnie rozszerzać się pod wpływem leczenia gefitynibem, co prowadzi do niepowodzenia leczenia gefitynibem.
Jin-Yuan Shih, MD, Ph.D.
Chien-Hung Gow, MD
Pan-Chyr Yang, MD, Ph.D.
National Taiwan University Hospital, Taipei 100, Taiwan
[email protected] mc.ntu.edu.tw
5 Referencje1. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R i in. Aktywowanie mutacji w odpowiedzi naskórkowego raka płuca na odpowiedź naskórkowego czynnika wzrostu na gefitynib. N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, i in. Mutacja EGFR i oporność niedrobnokomórkowego raka płuc na gefitynib. N Engl J Med 2005; 352: 786-792
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Pao W, Miller VA, Politi KA, i in. Nabyta oporność gruczolakoraków płucnych na gefitynib lub erlotinib jest związana z drugą mutacją w domenie kinazy EGFR. PLoS Med 2005; 2: e73-e73
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J. Uwrażliwiające na gefitynib mutacje EGFR w raku płuc aktywują szlaki antyapoptotyczne. Science 2004; 305: 1163-1167
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Marchetti A, Martella C, Felicioni L, i in. Mutacje EGFR w niedrobnokomórkowym raku płuca: analiza dużej liczby przypadków i opracowanie szybkiej i czułej metody do diagnostycznego badania przesiewowego o potencjalnym wpływie na leczenie farmakologiczne. J Clin Oncol 2005; 23: 857-865
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(78)
[podobne: dział lecznictwa uzdrowiskowego, gabinet ortodontyczny warszawa, apteka dr max rzeszów ]
[przypisy: myconolak, usg kolana szczecin, echo serca łódź ]

0 thoughts on “Mutacja EGFR nadająca pierwotną oporność na gefitynib w niedrobnokomórkowym raku płuc”

  1. korzystnie działaja na zmiejszenie cukru, cholesterolu i wzmocnienie naczyń krwionosnych